Токсикологическая оценка
и расчет PDE / OEL

Оценка риска переноса действующего вещества

Контроль воздействия на персонал

Допустимый уровень воздействия на пациента

Cross-Contamination

OEL

PDE

Токсикологическая оценка
как основа управления рисками

При производстве нескольких лекарственных препаратов на общих производственных линиях существует риск перекрестной контаминации действующими веществами.

Токсикологическая оценка позволяет научно обосновать безопасный уровень воздействия действующего вещества и использовать установленное значение при оценке рисков перекрестной контаминации, определении допустимого переноса и разработке стратегии очистки оборудования.

Подход ЕЭК предусматривает использование научной оценки фармакологических и токсикологических данных для установления допустимых пределов воздействия на здоровье, в том числе с применением PDE.

Risk Assessment

OEL

PDE/HBEL

PDE и OEL —
разные задачи одной системы оценки

Оценка рисков перекрестной контаминации

Оценка риска переноса действующего вещества между лекарственными препаратами с учетом установленного PDE, свойств вещества, производственного процесса и оборудования.

Occupational Exposure
Limit

Предельный уровень профессионального воздействия действующего вещества на работников при выполнении производственных операций.

Оценка OEL проводится на основании токсикологических и фармакологических данных с учетом характера опасности вещества, критических эффектов, пути и продолжительности воздействия и других факторов, имеющих значение для оценки профессионального риска.

Permitted Daily Exposure / Health-Based Exposure Limit

Научно обоснованное значение допустимой ежедневной экспозиции конкретного действующего вещества.

PDE используется как основа для идентификации рисков при возможной перекрестной контаминации и может применяться для обоснования пределов переносимых остатков при валидации очистки.

Как проводится токсикологическая оценка

1. Сбор исходных данных

Анализ доступной информации о действующем веществе:

• фармакологические данные;
• клинические данные;
• токсикологические исследования;
• исследования многократного дозирования;
• данные по канцерогенности;
• генотоксичности;
• репродуктивной и онтогенетической токсичности;
• информация о механизме действия;
• данные о терапевтических и нежелательных эффектах.

Руководство ЕЭК прямо предусматривает анализ доступных данных у человека и животных при выявлении опасностей.

2. Идентификация опасностей

Определяем токсикологические и фармакологические эффекты, которые могут иметь значение для установления безопасного уровня воздействия.

Особое внимание уделяется:
генотоксичности
канцерогенности
репродуктивной токсичности
тератогенности
нейротоксичности
сенсибилизации
критическим фармакологическим эффектам

3. Определение критического эффекта

На основании совокупности фармакологических, клинических и токсикологических данных определяются критические эффекты, имеющие значение для установления PDE.

В зависимости от характера и качества имеющихся данных в качестве точки отсчета может использоваться NOAEL, LOAEL или иной научно обоснованный показатель. Выбор точки отсчета и соответствующего исследования должен быть документирован и обоснован.

4. Расчет PDE

PDE рассчитывается на основании выбранной точки отсчета с учетом факторов неопределенности и экстраполяции.

При расчете оцениваются:

F1 — межвидовая экстраполяция
Учет различий между видами при переносе результатов исследований на человека.

F2 — межиндивидуальная вариабельность
Учет различий чувствительности отдельных людей.

F3 — продолжительность исследования
Учет ограниченной продолжительности токсикологического исследования.

F4 — характер токсического эффекта
Учет специфических опасных эффектов, например негенотоксической канцерогенности, нейротоксичности или тератогенности.

F5 — отсутствие установленной дозы без эффекта
Применяется в случаях, когда NOAEL не может быть установлена.

Выбор каждого коэффициента должен быть научно обоснован и отражен в отчете по определению PDE.

5. Определение итогового значения

На основании проведенной оценки определяется окончательное значение PDE. Выбор ведущего критического эффекта, точки отсчета и примененных поправочных коэффициентов должен быть научно обоснован и документирован.

6. Документирование

Результаты токсикологической оценки и определения PDE оформляются в виде научно обоснованного отчета.

В отчете отражаются:

• идентифицированные опасности действующего вещества;
• оценка генотоксического потенциала;
• канцерогенный потенциал;
• репродуктивная и онтогенетическая токсичность;
• сенсибилизирующий потенциал;
• источники и результаты поиска научной информации;
• выявленные критические эффекты;
• обоснование выбора критической конечной точки;
• выбранная точка отсчета (NOAEL, LOAEL или иной применимый показатель);
• обоснование примененных поправочных коэффициентов;
• расчет и итоговое значение PDE;
• библиография;
• сведения о специалисте, выполнявшем токсикологическую оценку.

Это особенно важно для последующего использования оценки в системе качества и при инспекционной проверке. ЕЭК отдельно предусматривает документирование стратегии установления PDE, источников данных и обоснования выбора критического эффекта и коэффициентов.

OEL — безопасность персонала

От токсикологической оценки —
к производственным решениям

Для производственных процессов одной оценки риска недостаточно.

При работе с порошками, высокоактивными субстанциями и другими веществами необходимо отдельно оценивать потенциальную экспозицию персонала.

OEL используется как один из инструментов определения допустимого уровня профессионального воздействия и может быть связан с:

• проектированием инженерных средств защиты;
• локальной вытяжной вентиляцией;
• организацией технологических операций;
• выбором СИЗ;
• зонированием;
• мониторингом воздуха рабочей зоны;
• оценкой эффективности мер контроля.

GxPro выполняет научно-техническую оценку OEL и интегрирует полученные значения в общую систему управления рисками производства.

Расчет PDE не является изолированным токсикологическим документом.

Полученное значение может использоваться как исходный параметр для последующей оценки:

1. PDE
2. Оценка риска перекрестной контаминации
3. Расчет допустимого переноса
4. Определение пределов очистки / MACO
5. Разработка стратегии очистки
6. Валидация процесса очистки
7. Контроль производственного процесса

Это хорошо соответствует подходу ЕЭК: установленные пороговые значения могут использоваться как инструмент идентификации рисков и для обоснования предельных значений переносимых остатков при валидации очистки.

GMP / Quality Risk Management

Решение Коллегии ЕЭК №1 от 14.01.2020

EMA HBEL Guideline

Научная и регуляторная база

Руководство по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях.

Документ непосредственно применим к евразийской регуляторной среде и предусматривает использование PDE, TTC, ADE и OEL.

Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities.

Руководство EMA предназначено именно для научно обоснованного определения безопасного порогового значения действующего вещества при производстве различных лекарственных препаратов на общих производственных площадках.

В каких случаях требуется
PDE

Кому необходима токсикологическая оценка

Новый препарат
Необходимо определить возможность его производства на существующем оборудовании.

Новая субстанция
Недостаточно данных о безопасном уровне воздействия или требуется независимая оценка.

Новая производственная линия
Необходимо сформировать критерии для оценки риска перекрестной контаминации.

Валидация очистки
Необходимо научно обосновать допустимый уровень остатка действующего вещества.

Изменение продукта или процесса
Необходимо подтвердить сохранение приемлемого уровня риска.

Подготовка к GMP-инспекции
Требуется документированное научное обоснование установленного уровня воздействия.

Фармацевтические производители
Для оценки рисков при производстве нескольких лекарственных препаратов на общих технологических линиях.

Производители API
Для оценки потенциальной перекрестной контаминации и определения требований к производственным процессам.

Биотехнологические производства
Для оценки рисков при работе с биологически активными и высокоактивными веществами.

CDMO / контрактные производства
Для научного обоснования возможности производства различных продуктов на одной производственной площадке.

Производители высокоактивных препаратов
В том числе при работе с цитотоксическими, гормональными и другими высокоактивными соединениями.

GxPro рассматривает токсикологическую оценку не как отдельный расчет, а как часть общей системы управления рисками фармацевтического производства.

Полученные значения PDE и OEL могут быть связаны с технологическими процессами, оборудованием, инженерными системами, очисткой и квалификацией.

Поэтому при необходимости специалисты GxPro могут продолжить работу после завершения токсикологической оценки — от оценки риска и определения требований к процессу до разработки технических решений и GMP-документации.

От исходных данных до готового заключения

FAQ

• Можно ли рассчитать одновременно PDE и OEL?

Да, если этого требует задача проекта. При этом это разные показатели, предназначенные для разных сценариев воздействия, поэтому они должны оцениваться соответствующим образом.

• Всегда ли можно рассчитать PDE?

Нет. Для отдельных веществ или при недостаточности данных может потребоваться альтернативный научно обоснованный подход. Руководство ЕЭК предусматривает такие случаи.

• Какие данные необходимы для расчета PDE?

В зависимости от вещества анализируются фармакологические, токсикологические и клинические данные, включая исследования многократного дозирования, канцерогенности, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности.

• Можно ли использовать PDE при валидации очистки?

Да. Установленное значение может использоваться как исходный параметр для обоснования допустимого переноса остаточного действующего вещества и последующей валидации очистки. Это прямо предусмотрено руководством ЕЭК.

• Чем PDE отличается от OEL?

PDE/HBEL применяется прежде всего для оценки риска воздействия вещества на пациента, в том числе при перекрестной контаминации. OEL относится к профессиональному воздействию и используется для оценки риска для работников.

• Что такое HBEL?

HBEL (Health-Based Exposure Limit) — основанный на состоянии здоровья предел воздействия, устанавливаемый на основании токсикологических и фармакологических данных.

• Что такое PDE?

PDE (Permitted Daily Exposure) — допустимая ежедневная экспозиция конкретного вещества, определяемая на основании научной оценки фармакологических и токсикологических данных.

Направьте информацию о действующем веществе, препарате и производственном процессе. GxPro проведет предварительную оценку задачи и определит необходимый объем токсикологической и регуляторной работы.

Необходимо определить допустимый уровень воздействия?